确保产业链供应链循环畅通******

　　中央经济工作会议强调，围绕制造业重点产业链，找准关键核心技术和零部件薄弱环节，集中优质资源合力攻关，保证产业体系自主可控和安全可靠，确保国民经济循环畅通。

　　落实中央要求，相关部门聚焦重点产业链薄弱环节加快补齐短板，确保重点企业稳定生产和物流畅通，各地加快补链、延链、强链，保障产业链供应链安全稳定，注重挖掘增量政策空间，聚焦薄弱环节精准加力，为工业经济稳定恢复增强动能。

　　千方百计稳生产

　　一段时间以来，疫情防控重点医疗物资生产保供成为重中之重。工信部副部长王江平表示，为了确保疫情防控重点医疗物资的产业链供应链循环畅通，工信部指派专员现场办公，协调解决企业物流、用工、原料采购等困难，保障企业生产不断、供应稳定。

　　各地各部门将工业经济稳定恢复放在重要位置，及时出台系列举措，提升产业链供应链韧性和安全水平，指导企业应对疫情冲击，实现稳产达产，加强能源和重要原材料、关键零部件供应保障，振作工业经济。

　　多地采取一系列新举措，全力确保产业链供应链安全稳定。比如，江西省通过建链、畅链、保链、强链、护链“五链合一”，招大引强做好“建链”，产销对接做好“畅链”，精准施策做好“保链”，创新引领做好“强链”，政府推动做好“护链”，全力保障产业链供应链循环畅通。青海省西宁市统筹推进产业链“链主制”+重点企业“包保服务制”，加快重大项目建设落地，大力发展新兴产业，千方百计稳生产、保运行、促发展，以点带链、以链带面促进工业经济平稳运行……

　　“当前，各地确保产业链供应链循环畅通的主要措施包括，提升产业链重点企业的保供能力，通过白名单等方式，全力支持重点企业复工复产；保障货运物流畅通，推进跨区域协同，疏通供需卡点堵点；加强产业链供应链的数据收集和信息共享，主动撮合供需，贯通生产、分配、流通、消费等各个环节。”赛智产业研究院院长赵刚说。

　　抓住关键补短板

　　2022年12月31日，被誉为“争气机”的首台国产F级50兆瓦重型燃气轮机首次点火成功，标志着东方电气集团历时13年自主研制的该燃气轮机向商业化运行又迈出重要一步。

　　近年来，关键领域技术攻关不断取得积极进展，制造业核心竞争力进一步提升。“但也要看到，我国产业链仍然存在薄弱环节，在一些领域总体表现为‘缺芯少魂弱基短件’。”中国宏观经济研究院产业所工业室主任付保宗表示，特别是在集成电路及专用设备、操作系统及工业软件、航空发动机及机载设备、关键材料等重大基础领域，由于技术门槛高、产业化难度大，“卡脖子”风险日益显现。同时，基础研究积累薄弱，原创性成果相对缺乏，一些产品研发与应用脱节，前沿技术产业化能力不足，产品开发成功率较低。

　　中央经济工作会议强调，着力补强产业链薄弱环节。如果说千方百计稳定企业生产是当前确保产业链供应链循环畅通的重点，那么补短板则是着眼长远的必经之路。

　　“补强产业链薄弱环节，要分兵突围，多向发力。”付保宗认为，首先，要探索市场条件下的新型举国体制，支持探索以下游重点需求用户为主导，建立上下游、产学研多方参与的市场化技术攻关联盟组织。其次，针对一些竞争性领域的产业链短板环节，动员各类市场主体开展研发，鼓励新型研发机构探索新型组织模式，支持构建多种形式产学研用共同体。

　　“要坚持科技自立自强，聚焦重点产业链薄弱环节加快补齐短板。针对关键环节‘卡脖子’、新增长点支撑不足等结构性制约，推进补链强链，加快培育新动能。”工信部副部长辛国斌说。

　　培育激发新动能

　　没开灯的厂房里，传送带不停运送着零部件，一部部手机接连下线，几乎看不到工人……2022年，小米北京亦庄智能工厂一直处于开足马力的状态，生产了上百万台高端智能手机。厂长周毅介绍，通过对产线的不断优化改进，目前小米工厂已将200多道手机生产工序的自动化率提高到75%，相比传统产线生产成本下降超20%。

　　付保宗表示，数字技术正深刻改变制造业发展模式，加速提升产业效率，不断催生新模式、新业态、新产业，为工业增长创造新动能。要落实好“首台套、首批次、首版次”等扶持政策，进一步激发工业企业开展新一轮技术改造的动力，以信息化培育新动能，以新动能推动新发展。

　　“随着疫情防控措施的优化，因物流不畅造成的产业链供应链堵点问题将大幅减少。来自外部的技术、产业和贸易限制可能成为影响我国产业链供应链稳定性的重要因素。”赵刚说。

　　江苏省发展改革委二级巡视员李义介绍，江苏正加快建设自主可控安全高效产业体系，将更多要素资源投向先进制造业领域。福建省工信厅党组书记、厅长翁玉耀表示，已制定企业数字化转型行动计划，推进140个新一代信息技术与制造业融合项目建设，召开产业数字化转型晋江现场会，推广先进典型示范标杆。

　　“我们将牢牢把握高质量发展这一首要任务，坚定信心决心，聚焦自立自强，统筹发展和安全，锻长板、补短板、强基础，加强传统产业改造升级，加快培育壮大新兴产业，全面提升产业体系现代化水平。”工信部党组书记、部长金壮龙说。（黄 鑫）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.